CICLO DE PRACTICA I:

1. Alteraciones monogénicas (o enfermedades mendelianas). Como el nombre lo indica, solo un gen está alterado, y estas condiciones se heredan en forma autosómica o ligada al sexo, dominante o recesiva, de acuerdo a las leyes de Mendel. Actualmente existen mas de 3000 enfermedades  de este tipo, entre las cuales está la acondroplasia, algunas anemias hereditarias, anomalías congénitas del metabolismo, las hemofilias, e incluso algunos tipos de cáncer. A nivel mundial se cree que entre el1-2% de los nacidos vivos presentan alguna enfermedad de este grupo. A veces puede ser el gen alterado una mutación fresca, por lo que no habrá historia familiar contribuyente, y a veces esto puede ser debido por la edad avanzada del padre. 
2. Anomalías cromosómicas. Se producen ya sea por que existe mucho o poco material cromosómico, en el primer caso como por ejemplo en el síndrome de Down (o mongolismo), y en el segundo caso como en el síndrome de Turner. Generalmente se presentan al azar en hijos de padres normales. Debe si quedar establecido que existen factores de riesgo conocidos tales como la edad materna y la exposición previa a radiaciones. El 50% de los abortos espontáneos presenta este tipo de alteraciones y se calcula que el 0.6% de los nacidos vivos, que presentan retardo mental y múltiples malformaciones congénitas presentan este tipo de alteración. 
3. Alteraciones multifactoriales,  debidos a la interacción de varios genes con el medio ambiente, el cual influye en la expresión poligénica. Generalmente se produce una malformación congénita, como fisura labial con o sin paladar comprometido, dislocación congénita de la cadera y espina bífida o, también una enfermedad común del adulto tal como hipertensión, ateroesclerosis y esquizofrenia. Las malformaciones congénitas de este grupo afectan entre el 2-3% de los nacidos vivos y las enfermedades restantes tienen una prevalencia general de más del 15% en la población adulta.

Referencias bibliográficas

1. OPS. Prevención y control de las enfermedades genéticas y los defectos congénitos. Informe de un grupo de consulta. Organización Panamericana de la salud, Washington, DC, Pub. Científica # 460,1984. 
2. King RA.  Medical Genetics. University of Minnesota, Medical School.  Minneapolis,1983. 

Retroalimentación

1. Qué diferencias hay entre un defecto congénito y uno heredado?  
2. De un ejemplo de cada uno de los tipos de enfermedades genéticas

CICLO DE PRACTICA II:

Etiología y prevención de las Enfermedades Genéticas

En cuanto al primer aspecto, o sea el grado de desarrollo fetal, los agentes que actúan durante la primera semana de vida intrauterina generalmente se consideran que son letales, aunque algunos pudieran sobrevivir y se cree que la trisomía 21 se originaría en esta época. En el período de la diferenciación y organogénesis (hasta la 9a. semana de vida intrauterina), los agentes que actúen provocan severas malformaciones en distintos órganos, y entre estas tenemos la fisura labial con o sin paladar fisurado (que abreviaremos FLc/s PF). Posteriormente en el período fetal (período de la histogénesis y maduración funcional), un agente teratógeno (o capaz de producir malformación) actúa principalmente en genitales y SNC. En cuanto al estado de la madre, fisiológico y patológico, se refiere por ejemplo a la edad de la madre. Es sabida la alta frecuencia de anomalías cromosómicas que se presentan por la edad avanzada de la madre, así por ejemplo en menores de 35 años la tasa por mil nacidos vivos es de 2, y para mujeres entre 40-44 años se eleva a 25. Por esta razón una de las medidas fundamentales en la prevención de estas alteraciones es la de desalentar el embarazo en mujeres mayores de 40 años. 

El estado patológico de la madre afecta al niño en gestación, y también es conocido el ejemplo de la rubéola, cuyas lesiones en el niño dependerán del tiempo en que se contraiga la enfermedad. Y para prevenir esto actualmente se sugiere inmunizar contra la rubéola a mujeres en edad reproductiva. Otros agentes contraídos durante el embarazo se han demostrado que causan malformaciones como son la sífilis, diabetes e hipertensión de la madre. 

b) La dosis, tiempo y frecuencia de administración  del agente teratógeno.

Como se señalaba mas arriba, el ejemplo de la talidomida ilustra este aspecto. Dicha droga utilizada durante la década del 50, como sedante y tranquilizante, provocó malformaciones en el 20% de las mujeres que la tomaron, siendo el período mas crítico entre la 4-7 semana y siendo suficiente solamente una dosis de 50 mg. Las anomalías mas frecuentemente observadas fueron amelia (falta de extremidades); focomelia (extremidades poco desarrolladas); atresia del esófago, duodeno y ano; aplasia de la vesícula y fisura palatina. Otras drogas que se han demostrado como agentes teratógenos en humanos son algunos anticonvulsivantes como el fenobarbital, también se sospecha en algunos analgésicos que contienen ácido acetilsalicílico(aspirina), y finalmente por eso se ha recomendado no ingerir ninguna droga durante el embarazo. Hoy en día el agente teratógeno más importante en el ser humano es el alcohol, ingerido por la madre por la ingesta de bebidas alcohólicas ocasionándose en el feto el síndrome fetal alcohólico (en inglés Fetal Alcohol Syndrome), el cual se caracteriza por retardo físico y mental y alteraciones faciales (labio superior delgado, ausencia de filtrum, pliegues palpebrales cortos) Fig. 1). Indudablemente que los efectos estarán de acuerdo con la ingesta de bebida alcohólica, entre mayor grado alcohólico probablemente más severo el fenotipo y también en relación a la época del embarazo en que sea ingerida.

Fig. 1. Niña con Síndrome alcohólico fetal. Labio superior fino (ausencia de filtrun), microftalmia, hipertricosis, y además presentó fisura labial y palatina y hay anomalías dentarias (agenesias y malposiciones).

Prevención

1. Desalentar las gestaciones en mujeres mayores de 40 años. 
2. Disminuir los niveles de exposición a mutágenos y teratógenos (Agregado nuestro: toda  mujer embarazada debe  EVITAR LA INGESTA DE BEBIDAS ALCOHOLICAS y tampoco debe FUMAR). 
3. Detección prenatal de defectos del tubo neural. 

Referencias bibliográficas

1. Nanda R. Teratogenic effects of envirommental agents on embryonic development. Dent Cl N Am. 19:181-189, 1975. 
2. OPS. Prevención y control de las enfermedades genéticas y  los defectos congénitos. Informe de un grupo de consulta. Organización Panamericana de la salud, Washington, DC, pub. científica # 460,1984.  

Retroalimentación

2. Averiguó para que sirve la alfa-fetoproteina en la prevención de algunas malformaciones congénitas ?

CICLO DE PRACTICA III:

Alteraciones Monogénicas

Condiciones autosómicas dominantes.

Los individuos que presentan una alteración que se hereda en esta forma se caracterizan porque todos tienen un padre afectado, elindividuo afectado generalmente es heterozigoto, cada hijo de un individuo afectado tiene un 50% de probabilidad de heredar el gen, y ambos sexos son afectados por igual. Clínicamente, en general, estos desordenes se caracterizan porque son rasgos menos severos que los recesivos, tienen amplia variabilidad de expresión y pueden tener penetrancia variable. Ejemplosde este grupo son: acondroplasia (enanismo por extremidades cortas), Síndrome Gardner (pólipos intestinales con gran tendencia de malignizarse, osteomas y otras alteraciones), Síndrome Peutz-Jeghers, Fig. 2, (pólipos intestinales con poca tendencia a malignizarse y manchas café en boca), disostosis craneofacial o síndrome de Crouzon, Fig. 3.

 

Afectan frecuentemente mas a los hombres, y sus padres son muchas veces normales, pero sus madres pueden tener parientes masculinos afectados. Las mujeres portadoras generalmente son normales, pero la mitad de sus hijos hombres están afectados y la mitad de sus hijas mujeres son portadoras. Los hombres afectados no le transmitirán la condición a ninguno de sus hijos pero todas sus hijas serán portadoras. Ejemplos de esta herencia son la hemofilia A y B, displasia ectodérmica hipohidrótica (Fig. 4), y la distrofia muscular.

Fig. 4. Displasia Ectodérmica hipohidrótica, note ausencia de cejas y pestañas, pelo de color claro por falta de pigmento, y surco mentolabial marcado. Abajo los dientes con formas cónicas y además tienen muy pocos dientes.

<> Condiciones ligadas al X dominantes.
Son mas frecuentes estas condiciones en mujeres y las madres heterozigotas transmiten el gen a la mitad de sus hijos varones y la mitad de sus hijas mujeres, pero los hombres afectados lo transmiten solamente a todas sus hijas pero a ningún hijo. Ejemplo de estas condiciones son raros de encontrar en la clínica, uno de ellos es el raquitismo resistente a vitamina D y el síndrome orofaciodigital tipo I.

<> Condiciones ligadas al cromosoma Y.
Durante muchos años se creía que el cromosoma Y solamente transmitía las características sexuales masculinas, hoy se han determinado algunos otros genes en el Y importantes tales como relacionados con la estatura, amelogenina del esmalte dentario, y que tienen en el caso de la mujer un equivalente en el cromosoma X.  <>

Condiciones mitocondriales.
Desde el año 1988 se han descrito algunos trastornos metabólicos y otras alteraciones que se heredan por defectos del ADN mitocondrial, ADN que corresponde al 2% del total de ADN celular, y que se hereda desde el oocito, por lo cual todo ADN mitocondrial es de origen materno. Dentro de estas alteraciones es famoso lo ocurrido con Greg Lemond, notable ciclista, ganador del Tour de Francia, que empezó a desarrollar alteración muscular, miopatía muscular, y tuvo que abandonar el ciclismo. Otras alteraciones mitocondriales son defectos en metabolizar antibióticos (cloranfenicol, estreptomicina), que pueden significar sordera.  Mutación.

La alteración en un sólo gen o en un grupo de genes se le llama mutación, y de ella existen varios tipos: mutación del genoma, o alteración en el número de cromosomas; mutación cromosómica o alteración en la estructura cromosómicá y, mutación génica, o alteración en un solo locus genético. Actualmente se piensa que el grado de mutación en células germinativas de hombres y mujeres no es igual. Como se recordará la oogénesis ocurre durante la vida fetal y la cinética de la espermatogénesis es diferente, esto ha conducido a concluir a algunos autores que las mutaciones del genoma se correlacionan con la edad materna avanzada y las mutaciones génicas de un solo gen con la edad paterna. Varios síndromes dominantes como acondroplasia, Síndrome de Apert y Marfan se han demostrado asociados con edad paterna avanzada. 

Referencias Bibliográficas.

1. King RA.  Medical Genetics. University of Minnesota, Medical School. Minneapolis,1983. 
2. Jones KL, Smith DW, Harvey MA, Hall B & Quan L. Older paternal age and fresh gene mutation.  J Pediatr 86:84, 1975. 
3. Salinas C. (editor). Genética craneofacial. Organización Panamericana de la Salud, Pub. Científica # 378, Washington DC,1979. 
4. Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. New Engl J Med 333:638, 1995. 
5. OMIM Home Page — Online Mendelian Inheritance in Man.  BASE DE DATOS DE ENFERMEDADES GENETICAS.  

Retroalimentación

2. ¿Qué diferencias existen entre expresividad y penetrancia de un síndrome autosómico dominante. ?
3.  ¿Qué condiciones se transmiten por las mitocondrias?

CICLO DE PRACTICA IV:

Anomalías Cromosómicas

Existen cerca de 200 anomalías citogenéticas diferentes, numéricas y estructurales y se presentan como hemos señalado en el 50% de los abortos espontáneos y el 0.6% de nacidos vivos. Cuando son muy severas, las que afectan a los autosomas son letales, en cambio pequeñas alteraciones de los cromosomas resultan en severos  cambios fenotípicos. 

Anomalías de los cromosomas autosómicos. 

Trisomia 21 o Síndrome Down. Conocido ya es el mayor riesgo de presentarse en madres mayores de 35 años. 95% de los niños con esta condición presentan tres cromosomas 21 (47, XX ó XY, +21). El otro 5%, puede ser translocación heredada de un padre portador ó presentarse de novo. Clínicamente los niños presentan braquicefalia, pliegues epicantos, inclinación mongoloide de los ojos, puente nasal plano, lengua grande y protruída con glositis migratoria, defectos cardíacos, corta estatura, manos amplias con dedos cortos, hipotonía, retardo mental, y tendencia a infecciones pulmonares y leucemia. 

 

               Fig. 5. Joven con síndrome Down, observe inclinación palpebral, puente nasal aplanado, boca entreabierta.Fig. 6. Mujer 35 años con S. Down. Note estrabismo, pliegues epicantos, macroglosia con fisuras (lengua fisurada), dedos cortos, y alteraciones en la palma  de la mano.

 

Anomalías de los cromosoma sexuales. 

Síndrome Turner. (45,X).  Mujeres con cuerpo de Barr negativo. Las pacientes con ésta condición presentan bajo peso al nacer, son de corta estatura, y tienen baja línea del pelo, pezones muy separados, falta de desarrollo sexual, amenorrea primaria, esterilidady otras alteraciones. Generalmente el X presente es materno. 

Síndrome Klinefelter. (47,XXY).  Hombres con cuerpo de Barr positivo. Los rasgos clínicos no son aparentes sino hasta después de la pubertad, caracterizándose por ser muy altos con extremidades inferiores muy largas, testículos pequeños con hialinización tubular y azospermia, esterilidad, ginecomastía, y alteraciones pulmonares.

Referencias bibliográficas.

1. King RA.  Medical Genetics. University of Minnesota, Medical School.  Minneapolis,1983. 

Retroalimentación

CICLO DE PRACTICA V:

Alteraciones Multifactoriales

A los 35 días de vida intrauterina el labio superior debe haberse fusionado, o sea se han unido los procesos nasal medio y nasal lateral de ambos lados, si esto no ocurre habrá también una falla, generalmente en el cierre del paladar, el cual no se fusiona completamente sino hasta la 8 o 9 semana de vida intrauterina. Otros defectos ocurren debido a esta alteración, tales como problemas dentarios, falta de desarrollo del ala nasal de ese lado, leve hipertelorismo ocular, alteraciones de la masticación, deglución, y fonación, y también otitis media por la falta de cierre palatino. 

La etiología de esta condición es desconocida, puede ser considerada en la mayoría de los casos poligénica. La FL c/s PF ocurre más en hombres a diferencia del paladar fisurado sólo el que es mas común en mujeres. Entre más severo sea el defecto, mayor es el riesgo para la descendencia. La FL unilateral tiene un riesgo de 2.7%; pero si es bilateral aumenta a 5.4%. 

A veces puede encontrarse fisura, asociada con síndromes de herencia mendeliana, donde el riesgo estará de acuerdo al tipode herencia que tenga dicha condición; también se ha observado en alteraciones cromosómicas.

A veces podemos encontrar tumores congénitos como Teratoma: malformación tumoral que puede observarse en boca, ovario u otros tejidos, con formación de tejidos de distinta hoja embrionaria, o grandes tumores congénitos, a veces existen antecedentes de marihuana en los padres (NO fume ni cigarrillos durante el embarazo !).

Fig. 6. Epulis congénito del recien nacido, unido a paladar duro. Foto gentileza de Dra. E. Veigel. Caso visto en Alemana y enviado vía correo electrónico, Octubre, 2007.

Referencias bibliográficas.

1. Smith DW.  Recognizable patterns of human malformation, 3a. Ed. Philadelphia,WB Saunders Co., 1982. 
2. Gorlin RJ, Pindborg JJ y Cohen MM. Síndromes de la cabeza y el cuello.2a. Ed. Barcelona, Salvat, 1978. 
3. Goodman R y Gorlin RJ.  Atlas of the face in genetic diseases. 2a Ed. St.Louis, CV Mosby, 1977. 

Retroalimentación.

Test Final