Facultad de Odontología Patología Oral / General / Bioestadística / Cariología Unidades de autoaprendizaje Autor: Dr. Benjamín Martínez R.

Meta-análisis

TOPICO INTRODUCCIÓN A META-ANÁLISIS
TIEMPO APROXIMADO 45 MINS.
AUDIENCIA MÉTODO DE INVESTIGACION Y BIOESTADÍSTICA
FAC. ODONTOLOGÍA, U. MAYOR
INSTRUCTOR: DR. BENJAMIN MARTINEZ R.

I. RACIONAL:

Meta-análisis es una herramienta que puede ser de gran utilidad al clínico, investigador o estudiante para decidir acerca de los tratamientos odontológicos.

II. OBJETIVOS GENERALES:

Conocer aspectos básicos de meta-análisis, interpretar publicaciones de meta-análisis en odontología.

III. OBJETIVOS TERMINALES:

El alumno podrá determinar:

  • planificar, interpretar, y proponer meta-análisis en odontología
  • conocer algunos gráficos utilizados en meta-análisis
  • conocer algunos ejemplos realizados en odontología.

CICLO DE PRACTICA I.

INTRODUCCIÓN

Como patólogo oral me preocupa saber cuál es el mejor tratamiento que le puedo recomendar a un paciente que tiene carcinoma espinocelular en el borde de la lengua y que mide aproximadamente 1,5 cm de diámetro (T1N0M0). Será radioterapia sóla?, quimioterapia? cirugía? cirugía + radioterapia? Lamentablemente he buscado varios años la respuesta a esta pregunta pero aún no la encuentro. Esto se debe a que no existen suficientes publicaciones, ni ensayos clínicos aleatorios acerca de dicho tema. Por lo tanto vemos que existen algunos temas, graves o importantes en salud oral que aún no tienen una respuesta. Como se soluciona? Necesitamos buenas publicaciones e idealmente ensayos clínicos aleatorios sobre dichos tratamientos.

Afortunadamente en muchos temas uno encuentra que existen varias publicaciones que tratan de dar respuesta a la misma pregunta, algunos con más pacientes que otros, y obteniendo diferencias significativas o a veces no. Cuando estos estudios son combinados mediante la técnica conocida como meta-análsis puede obtenerse resultados interesantes. Un ejemplo en medicina fueron los estudios realizados con terapia trombolítica para prevenir infarto al miocardio. Los estudios habían demostrado previamente que no había diferencias muy significativas. Pero cuando se combinaron dichos estudios se llegó a demostrar la utilidad de la terapia trombolítica, que ahora se usa frecuentemente.

La base para el meta-análisis son las revisiones sistemáticas, y el ideal es ubicar todas ellas, pero si no tenemos buen accesos a publicaciones científicas se verá dificultado este trabajo desde su inicio. En la revisión sistemática debiera encontrar  la mayor parte de la investigación existente, que sea de buena calidad y presentarla en forma balanceada e imparcial y en base a ella se hará un análisis estadístico, éste es el meta-análisis.

Por lo anterior nos parece importante tener en cuenta los pasos sugeridos por Egger et al,  2007, para realizar una revisión sistemática, base para hacer un buen meta-análisis (ver la tabla 1).

Tabla 1. Pasos para realizar revisión sistemática.

Formule la pregunta para la revisión 6. Extracción de los datos- Diseño de formulario para extracción de datos- Considerar la extracción de datos por más de un observador- Considerar que los observadores no sepan nombres de los autores, instituciones y journals (observación ciega)

7. Análisis y presentación de resulados

- Tabular resultados a partir de los estudios individuales

- Examinar forest plot

- Explorar posibles fuentes de heterogeneidad

- Considerar meta-análisis de todos los ensayos o subgrupos

- Realizar análisis de sensibilidad, examinar funnel plots

- Realizar lista de estudios excluidos disponible para los lectores interesados.

Defina los criterios de inclusión y exclusión:ParticipantesIntervenciones y comparacionesResultados (outcomes)

Diseños de los estudios y calidad de la metodología

Ubicar los estudiosDesarrollar la estrategia de búsqueda considerando las siguientes fuentes:The Cochrane Controlled Trials Register (CCTR)Bases de datos electrónicas y centros de registros de ensayos clínicos no incluidos en CCTR

Chequear las listas de referencia

Buscar a mano en revistas claves

Enviar comunicaciones personales a expertos en el tema

Seleccionar los estudiosElegibilidad realizada por parte de más de un observardorDesarrollar estrategia para resolver desacuerdosMantener registro de los estudios excluidos con las razones para la exclusión 8. Interpretar los resultados- Considerar las limitaciones, incluyendo sesgos de publicación y relacionados.- Considerar fuerza de la evidencia- Considerar aplicabilidad

- Considear número-necesario de tratar para obtener beneficio / riesgo

- Considerar implicancias económicias

- Consideaar implicancias para futuras investigaciones-

 

Evaluar calidad de los estudiosConsiderar evaluación por parte de más de un expertoUtilice chequeos simples más que escalas de calidadSiempre evalúe consentimiento de asignación aleatoria para los tratamientos, ciegos y manejo de atrición de pacientes

 

Referencias bibliográficas

  1. Crombie IK. Davies HTO. What is meta-analysis? 2nd ed., Evidence-based medicine. Hayward group. ver en: http:// www.whatisseries.co.uk, 2009.
  2. Egger M et al. Systematic reviews in health care: meta-analuysis in context. 2nd ed., BMJ books. 2007:25.

Retroalimentación:

1. Plantear problema que cree necesario o útil para hacer meta-análsis.
2. ¿Qué necesita para hacer  meta-análsis?


CICLO DE PRACTICA II

UTILIDAD DEL META-ANÁLISIS

Es una herramienta útil y racional para tratar cuando tenemos un gran número de dificultades para tomar decisiones prácticas en la clínica. Si la revisión no se hace sistemática, el peligro es que tenemos un segos desde el inicio,  con la selección de estudios. Debe tenerse en cuenta que generalmente se publica aquellos que encontraron diferencias significativas,  los otros no. Hay que evitar este sesgo y tratar de conseguir todos los estudios, con y sin diferenias significatvas. El grado de precisión que puede tener un determinado efecto puede estimarse  y depende de la cantidad de pacientes que se han estudiado. Esto puede ser importante cuando se buscan efectos beneficiosos en un grupo específico de pacientes. Muchas veces después del meta-análsis se necesita otro analisis denominado meta-regresión. No es seguro que cuando se hace meta-análisis siempre el sesgo sea más fácil de eliminarlo.

REQUISITOS PARA REALIZAR META-ANÁLISIS

1. Ubicación de los estudios
Debe hacerse una ubicación de los artículos completos planteando correctamente la estrategia de búsqueda y buscar en varias bases de dtos: Medline (ir a pubmed.gov), Registro Central de Cochrane, EMBASE etc. También buscar a mano en las revistas claves de la especialidad.
2. Calidad de los estudios
Debe establecer que estudios fueron bien conducidos para incluirlos. Debe establecer los criterios de inclusión en forma objetiva, clara, explicitos para incluir o recharzar un determinado estudio.
3. Calcular el tamaño del efecto buscado
Los ensayos clínicos comunmente plantean sus resultados como la frecuencia de algún exito en los grupos intervenido y control. En meta-análisis generalmente se resume con la frecuencia de los eventos en el grupo intervenido comparado con el grupo control. La medida más utilizada en el pasado fue el “odds ratio” , pero ahora se utiliza el riesgo relatiivo (RR). A pesar de ser técnicas diferentes, el odds ratio se interpreta como el riesgo relativo.
4. Determinar sesgo de la publicación.
Lamentablemente la mayoría de los estudios que se publican son aquellos que sí obtuvieron diferencias significativas, cuesta conseguir los que no tienen las diferencias. Pero existe un tipo de gráfico “funnel plot”, que despliega los estudios incluidos en el análisis en un plot del tamaño del efecto contra el tamaño de la muestra. Como los estudios más pequeños tienen más variabilidad que los estudios grandes, se obtiene una imagen de un túnel (funnel) invertido simétrico. Si el plot muestra túnel asimétrico, esto sugiere que el meta-análisis puede haber perdido algunos estudios, generalmente los más pequeños que no demuestran efecto. El “funnel plot” tiene algunas limitaciones, puede ser difícil detectar la asimetría a ojo. Para ayudar en esto se ha desarrollado el análisis de la heterogeneidad.

Referencias bibliográficas

  1. Egger M et al. Systematic reviews in health care: meta-analuysis in context. 2nd ed., BMJ books. 2007:.
  2. Crombie IK. Davies HTO. What is meta-analysis? 2nd ed., Evidence-based medicine. Hayward group. www.whatisseries.co.uk, 2009.

Retroalimentacion

¿Qué requisitios tiene meta-análisis?

¿Qué sesgo de publicación puede encontrar en la literatura?


CICLO DE PRACTICA III

Análisis de sensibilidad en meta-análisis.

Es necesario hacer estos análisis dado que existen diferentes criterios para la selección, inclusión de los datos. En un buen análisis de sensibilidad explorará entre otras cosas el efecto de excluir varias categorías dentro del estudio, por ejemplo estudios no publicados o aquellos de pobre calidad. También se puede examinar que tan consistentes son los resultados a través de los estudios de subgrupos (quizás viendo el tipo de pacientes, tipo de intervención,etc). En meta-análisis sin análisis de sensibilidad el lector tiene que adivinar acerca del posible impacto de factores que pueden ser claves en los resultados.

Los “funnel plots” (diagramas en embudo) son un tipo de gráfico de dispersión que permiten en base a los estudios individuales, ubicados en el eje horizontal, ploteados contra alguna medición del tamaño del estudio en el eje vertical, determinar los efectos de los tratamientos. El efecto estimado en base a estudios pequeños va a dar datos más dispersos más ampliamente distribuidos en la parte inferior del gráfico, con una dispersión más estrecha hacia los estudios de mayor tamaño. En ausencia de sesgo, el plot parecerá un embudo invertido simétrico.

funnel

Fig. 1. Funnel plot (plot en embudo) basado en datos de tabla 1, acerca de la vacuna de BCG. Algunos puntos se observan fuera del embudo, especialmente en la parte inferior del embudo. No se observa simetría, algunos estudios de pocos casos parecen indicar sesgo.

Referencias bibliográficas

  1. Egger M et al. Systematic reviews in health care: meta-analuysis in context. 2nd ed., BMJ books. 2007:.
  2. Crombie IK. Davies HTO. What is meta-analysis? 2nd ed., Evidence-based medicine. Hayward group. www.whatisseries.co.uk, 2009.

Retroalimentación

1. ¿Qué es el funnel plot?
2. ¿Cómo se observan en funnel plot, los resultados de meta-análsis si no existe sesgo?


CICLO DE PRACTICA IV.

Presentación de los resultados

Forest plot

Este gráfico es el más utilizado y es la forma típica de presentación de meta-análisis. Puede verse un ejemplo en la fig. 1, basado en los datos de la tabla 1, que analiza los estudios de efectividad de la vacuna BCG contra la tuberculosis (TBC).

trial trialnam autores startyr latitude cases1 tot1 cases0 tot0
1 Canada Ferguson&Simes 1933 55 6 306 29 303
2 Northern USA Aronson 1935 52 4 123 11 139
3 Northern USA Stein & Aronson 1935 52 180 1541 372 1451
4 Chicago Rosenthal et al 1937 42 17 1716 65 1665
5 Chicago Rosenthal et al 1941 42 3 231 11 220
6 Georgia (School) Comstock & Webster 1947 33 5 2498 3 2341
7 Puerto Rico Comstock et al 1949 18 186 50634 141 27338
8 UK Hart & Sutherland 1950 53 62 13598 248 12867
9 Manadanpalle Frimont-Moller et al 1950 13 33 5069 47 5808
10 Georgia (Community) Comstock et al 1950 33 27 16913 29 17854
11 Haiti Vandeviere et al 1965 18 8 2545 10 629
12 South Africa Coetzee & Berjak 1965 27 29 7499 45 7277
13 Madras TB prevention trial 1968 13 505 88391 499 88391

Tabla 1. Recopilación de 13 estudios (trial) de efectividad de la vacuna BCG contra la TBC, con ubicación del estudio (trialnam), autores, startyr (año inicio), latitud, cases1 (casos que se presentaron en grupo vacunado), tot1 (total casos vacunados), cases0 (casos presentes en los no vacunados) y tot0 (total individuos no vacunados) (datos tomados del libro de Egger et al.  2007.

forest

Fig. 2. Forest plot de 13 estudios realizados sobre la efectividad de la vacuna BCG contra la TBC (gráfico realizado con Stata 11, en base a la tabla anterior).

En este tipo de gráfico (Fig 1), aparece una línea horizontal que dice “risk ratio, y los trabajos que se ubican en la perpendicular (en este caso solamente el estudio de Madras) no muestran ningún efecto (en este caso se puede ver en la tabla 1 que el número de afectados por TBC fue similar en ambos grupos, 505 y 499). El tamaño del cuadro (“blob”, en inglés) amarillo, es relacionado de acuerdo al peso del estudio, por ejemplo el estudio de Madras  tiene un peso de 31,7%, ya que era el que tenía más pacientes, pero donde la vacuna no presenta diferencias entre los vacunados o no vacunados (por eso aparece el cuadro amarillo sobre la línea vertical). La línea horizontal, a los lados del blob,  indica el intervalo de confianza, generalmente al 95% y representa la no certeza del estimado de efecto del tratamiento. El diamante que se observa al frente de donde dice Overall (última línea), corresponde al resumen de todos los trabajos indicando que la vacuna protege alrededor del 64% de los pacientes (en rojo aparece 0,64; risk ratio), con un intervalo de confianza al 95% de 0,59 a 0,69..

Heterogeneidad

Una preocupación importante en relación a meta-análisis es la mezcla de diferentes estudios que generalmente es heterogénea, y se hace con estudios “combinables”, pero es difícil decir que estudios son combinables. Uno debiera incluir solamente los estudios que responden a la pregunta específica que se ha planteado en el objetivo. Pero desafortunadamente los estudios presentan diferencias, por ejemplo los pacientes estudiados (no es lo mismo estudiar TBC en la India que en Estados Unidos), la severidad de la enfermedad puede ser muy diferente, además la co-morbilidad, factores locales, la intervención realizada, etc. Estas diferencias sistemáticas pueden influir en el efecto del tratamiento, ocasionando la heterogeneidad entre los estudios.

En meta-análisis debe evaluarse la heterogeneidad de los estudios, se ha utilizado la Q de Cochrane  (test estadístico basado en chi-cuadrado), pero se considera que este test tiene bajo poder. Por eso se ha desarrollado otro test denominado I2   y clasifica la heterogeneidad de esta forma: 25% indica baja heterogeneidad; 50% moderada; y 75% alta heterogeneidad.

La presencia o ausencia de heterogeneidad influye en el método a seguir con los análisis. Si la heterogeneidad está ausente se considera un modelo de efectos fijos, o sea que se asume que el efecto del tratamiento es el mismo (fijo) a través de todos los estudios y la variación entre los estudios es solamente debido al azar. Al hacer una análisis de efectos aleatorios, se asume que el efecto del tratamiento es diferente y varía entre los estudios.  Si la heterogeneidad es muy grande puede ser inapropiado estar resumiendo el efecto del tratamiento.

Si se detecta heterogeneidad entre los estudios es importante investigar qué la puede estar produciendo. La técnica de meta-regresión permite explorar los tipos de factores paciente-específicos o factores de diseño que contribuyen con la heterogeneidad.

Referencias bibliográficas

  1. Egger M et al. Systematic reviews in health care: meta-analuysis in context. 2nd ed., BMJ books. 2007:.
  2. Crombie IK. Davies HTO. What is meta-analysis? 2nd ed., Evidence-based medicine. Hayward group. www.whatisseries.co.uk, 2009.

Retroalimentación

  1. ¿Qué representa el blob en el gráfico forest plot?
 2. ¿Cómo evalúa la heterogeneidad en meta-análisis?


CICLO DE PRACTICA V

Meta-análisis en Odontología.

Varios autores han realizado meta-análisis en odontología. Probablemente la especialidad que tenga mayor cantidad es periodoncia, pero no cabe duda que en muchas otras especialidades quisiéramos tener meta-análisis que nos permitan apoyar la toma de buenas decisiones terapéuticas. Es difícil en algunos temas, por ejemplo cáncer de boca, cuál es el mejor tratamiento? No he podido encontrar algún ejemplo, y se hace difícil desde diseñar ensayo clínico aleatorio para determinar eficacia de tratamiento en esta condición, por varias razones: no existe un gran número de pacientes, al menos en nuestros servicios; es difícil estar asignando aleatorio a un tratamiento que significa la vida del paciente a pesar de no conocerse si pudiera ser mejor la radioterapia que la cirugía, en pacientes por ejemplo con carcinomas pequeños.

Polyzos y col. realizaron recientemente meta-análisis acerca de complicaciones obstétricas (parto prematuro y frecuencia de niños de bajo peso al nacer) y relación con enfermedad periodontal. Realizaron revisión sistemática y meta-análisis, cuyo objetivo fue examinar si el tratamiento de la enfermedad periodontal con pulido radicular durante el embarazo está asociado con reducción del parto prematuro. Revisaron el registro de Cochrane (www.cochrane.com, medline y otras bases de datos, además de revistas claves en el tema). Encontraron 11 ensayos (con 6558 mujeres), cinco estudios los considraron de alta calidad metodológica, y el resto de baja calidad. Curiosamente todos los de baja calidad se asociaban con parto prematuro, y los de alta calidad no. Concluyen que el tratamiento periodontal no reduce el riesgo de parto prematuro (odd ratio de 1,07).

Gunsolley, 2006, realizó meta-análisis de estudios de seis meses de tratamientos anti-placa y antigingivitis.  Buscó en las bases de datos tradicionales (Medline, Cochrane) y además solicitaron información a los fabricantes sobre estudios no publicados. Encontrron que 17 estudios utilizando dentífricos tenían efecto antiplaca y antigingivitis con triclosan al 0,3%, pero no había efecto con triclosán + citrato de zinc o pirofosfato. En estudio de colutorios, 21 estudios incluidos, se encontró que aceites esenciales tenían efecto antiplaca y antigingivitis.

Referencias bibliograficas:

  1. Polyzos NP, Polyzos IP, Zavos A. et al. Obstetric outcomes after treatment of periodontal disease during pregnancy: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010:341;c7017 doi:10.1136.
  2. Gunsolley JC. A meta-analysis of six-month studies of antiplaque and antigingivitis agents. J Am Dent Assoc. 2006 Dec;137(12):1649-57.

Retroalimentación

1. Sugiera  ejemplo de meta-análisis en odontología diferentes a los descritos en el ciclo V.

2. Cuáles son las variables que le interesaría analizar y por qué?


Test Final

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